故事发生在美国马里兰州的港口城市巴尔的摩。狡猾而残忍的毒贩头子伊文-巴克斯代尔把持着城市西区和滨水地带的所有毒品交易，他的罪行并不止于贩毒，不论是自己的手下、警察还是生意对手，凡是阻挡了财路的人都会面对致命的枪口。在副手拉塞尔-贝尔出色的经济头脑的协助下，伊文不但毒品生意日渐兴旺，势力开始向房地产等

第三季的焦点重回到活跃于街头的Barksdale团伙，同时也将视角扩展到政治领域。此外，本季当中引入Hamsterdam这一新支线剧情，以探讨在部分人烟稀少的街区对非法毒品交易及卖淫的「事实性」合法化会有怎么样的潜在积极作用。这种做法在阿姆斯特丹和其他欧洲城市取得了积极成果，减少了市内的街头犯罪。这

第二季审视毒品问题对城市贫民阶层的影响，尤其探讨了以码头工人为代表的蓝领阶层的生存困境，他们中有些人通过帮助走私集团运送毒品和其他违禁品讨生活。同时也讲述了Barksdale团伙于Avon入狱后是如何在StringerBell的领导下继续发展。